Клинические проявления и прогноз системного склероза варьируют, большинство пациентов имеет уплотнение кожи (индурацию) и разнообразные поражения внутренних органов. Разновидностями системного склероза являются варианты с ограниченным поражением кожи, с диффузным кожным синдромом и без поражения кожи.
Существующие стандартные классификационные критерии СС приняты в 1980 году и разработаны американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology (ACR)). Эти классификационные критерии сформулированы на основе анализа историй болезни пациентов с длительным стажем заболевания. Как оказалось впоследствии, пациенты с ранними формами болезни, а также примерно 20% от всех пациентов с СС, имеющие ограниченную форму заболевания, не соответствовали данным критериям и исключались из клинических исследований. За период с семидесятых лет прошлого века до настоящего времени значительно расширились представления о склеродермических антителах. Также для диагностики заболевания стала использоваться капилляроскопия.
Критерии системного склероза:
- Уплотнение кожи пальцев кистей обеих рук, распространяющееся проксимальнее пястно-фаланговых суставов (критерий, которого одного достаточно для верификации диагноза) - 9 баллов;
- Уплотнение кожи на пальцах кистей: уплотнение кожи пальцев – 2 балла; склеродактилия дистальнее пястно-фаланговых суставов, но проксимальнее межфаланговых суставов – 4 балла;
- Поражение кончиков пальцев (учитывается наибольший балл): дигитальные язвы – 2 балла; точечные шрамы на кончиках пальцев («крысиные укусы») – 3 балла;
- Телеангиэктазии – 2 балла;
- Изменения по результатам подногтевой капилляроскопии – 2 балла;
- Легочная гипертензия и/или интерстициальная болезнь легких (максимальный счет 2): гипертензия в легочной артерии – 2 балла; интерстициальное поражение легких – 2 балла;
- Феномен Рейно – 3 балла;
- Аутоантитела, ассоциированные с системным склерозом (антицентромерные, анти-топоизомеразные I, анти-РНК полимеразные III) (максимальный счет 3) – 3 балла.
Для пациентов с продолжительностью болезни более 3 месяцев чувствительность критериев составляет 91% (86-96%), специфичность равна 92% (86-96%); для пациентов с ранними признаками заболевания (до 3-х месяцев) данные показатели равны 91% (83-96%) и 90% (70-99%) соответственно.
Современное представление о принципах лечения СС (в соответствии с рекомендациями по фармакотерапии системной склеродермии Института Ревматологии РАМН):
Основные цели лечения пациентов с СС: снижение активности и подавление прогрессирования болезни; профилактика и лечение сосудистых нарушений, феномена Рейно; профилактика и лечения проявлений болезни со стороны внутренних органов. Рекомендации по лечению СС направлены на улучшение прогноза заболевания и основаны на принципах доказательной медицины.
Лечением пациентов с СС занимается ревматолог, однако при развитии патологии со стороны внутренних органов к лечению должны привлекаться специалисты разных профилей. Все методы лечения должны обсуждаться с пациентом, необходимо добиваться понимания пациентом сути своего заболевания и принципов проводимого лечения. Пациентам рекомендуется здоровый образ жизни; отказ от курения; избегание стрессовых ситуаций и физического переутомления, пребывания в условиях переохлаждения, гиперинсоляции; полноценное питание; достаточный сон.
Основную роль в лечении СС играют сосудистые, противовоспалительные, иммуносупрессивные и антифиброзные препараты.
Глюкокортикостероиды (ГКС) назначаются при прогрессирующем поражении кожи, особенно диффузного характера, а также при высокой активности воспалительного процесса. Учитывая способность ГКС индуцировать при СС склеродермический почечный криз (СПК), не рекомендуется назначать ГКС в дозе выше 20 мг в сутки по преднизолону.
Для лечения сосудистых проявлений, феномена Рейно (ФР) используются немедикаментозные и медикаментозные методы. Пациентам рекомендуется носить теплую одежду, перчатки, избегать переохлаждений, стрессовых ситуаций, настоятельно рекомендуется отказ от курения, чрезмерного употребления кофе и других продуктов и лекарственных средств, вызывающих спазм сосудов. Терапия ФР должна быть длительной, выбор лекарственных препаратов должен осуществляться индивидуально для каждого пациента.
Препаратами первой линии для лечения ФР являются антагонисты кальция из группы дигидропиридина (нифедипин). При неэффективности антагонистов кальция назначаются простаноиды для внутривенного введения (илопрост, алпростадил). Простаноиды эффективны в заживлении имеющихся дигитальных язв и предотвращают образование новых язв. При лечении простаноидами необходимо учитывать их синергизм с антагонистами кальция в отношении гемодинамических эффектов. До назначения простаноидов у всех пациентов необходимо оценить степень кардиоваскулярного риска.
У пациентов с дефицитом витамина D коррекция его уровня приводит к улучшению состояния по проявлениям ФР.
При неэффективности антагонистов кальция и простаноидов при ФР рекомендуется назначение бозентана. Бозентан уменьшает выраженность проявлений ФР, предотвращает появление новых дигитальных язв, однако не заживляет имеющиеся язвы. Интересно, что в США бозентан рекомендован к использованию только при легочной гипертензии и применяется ограничено.
При неэффективности антагонистов кальция и простаноидов в случае выраженного ФР рекомендуется использование силденафила. Препарат способен уменьшить число атак при ФР, но не оказывает существенного влияния на длительность атак и выраженность болевого синдрома по сравнению с плацебо.
По данным российских ревматологов наблюдается клиническое улучшение (уменьшение длительности, частоты и выраженности атак ФР) на фоне лечения препаратом пролонгированного действия – варденафилом. Также наблюдается положительная динамика (заживление имеющихся и снижение частоты появления новых язв) при использовании тадалафила. Одновременно рекомендуется использование антиагрегантных препаратов.
Для уменьшение болевого синдрома при дигитальных язвах рекомендуются НПВП, парацетамол и слабые опиоиды. В случае инфицировании дигитальных язв к лечению добавляют антибактериальные препараты широкого спектра действия. При инфекционных осложнениях дигитальных язв целесообразна консультация хирурга.
Поражение кожи требует использования немедикаментозных и медикаментозных методов лечения. Немедикаментозные методы позволяют улучшить функциональный статус пациентов]. Медикаментозная терапии включает главным образом антифиброзные средства. Рекомендуется на ранних стадиях, а также при прогрессировании кожного синдрома назначение Д-пеницилламина в дозе 250-500 мг в сутки, осуществляется коррекция дозы препарата в ходе динамического наблюдения за пациентом. При раннем СС в случае диффузного поражения кожи рекомендуется метотрексат в дозе 10-15 мг в сутки. В исследованиях доказана эффективность препарата в отношении фиброза кожи. Также доказан антифиброзный эффект микофенолата мофетила в дозе 2 г в день.
Интерстициальное поражение легких требует назначения цитостатиков – циклофосфамида в сочетании с ГКС. Эффективность циклофосфана доказана в исследованиях. Циклофосфан назначается в дозе 500-700 мг/м2 в месяц или внутрь 1-2 мг/кг в день. Считается, что путь введения циклофосфана существенно не влияет на показатели функциональных легочных тестов и вероятность развития побочных эффектов. Лечение циклофосфаном должно быть длительным, не менее 6 месяцев. При хорошей переносимости препарат можно назначать более продолжительное время (1-2 года), при этом его положительный эффект суммируется. До и во время лечения циклофосфаном пациенту необходим мониторинг лекарственной токсичности, включающий общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи. Эффективность лечения отслеживается по показателю форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). При отсутствии эффекта от циклофосфана могут быть назначены мофетила микофенолат, азатиоприн, циклоспорин А. В сочетании с иммунодепрессантами используются ГКС в дозе 10-15 мг по преднизолону. Мофетила микофенолат назначают в дозе 1000 мг в сутки с последующим увеличением дозы о 2000 мг в сутки в два приема при длительности курса не менее 6 месяцев. Эффективность азатиоприна для лечения интерстициального поражения легких в настоящее время убедительно не доказана.
Тяжелым жизнеугрожающим осложнением СС является склеродермический почечный криз (СПК) или острая склеродермическая почка. Он возникает как проявление васкулопатии и сопровождается высокой летальностью (40-50%). Основными проявлениями СПК являются злокачественная артериальная гипертензия и прогрессирующая почечная недостаточность.
Препаратами первой линии для лечения СПК являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). Рекомендуется каптоприл в дозе 6,25-12,5 мг 3 раза в день через 8 часов, постепенно необходимо увеличивать дозировку препарата до 50 мг 3 раза в день. В начале лечения ежедневно необходимо добиваться снижения систолического артериального давления на 10-20 мм рт.ст. При стабилизации давления можно перейти на терапию препаратами пролонгированного действия. Каптоприл не отменяют даже при прогрессировании почечной недостаточности. На фоне терапии каптоприлом удается достичь снижения летальности при СПК до 6%. При недостаточной эффективности каптоприла дополнительно назначают блокаторы кальциевых каналов, нитраты, а также другие вазодилятаторы. При сохранении олигоурии показан гемодиализ. Если функция почек не восстанавливается и возникает потребность в гемодиализе на протяжении 2 лет, решается вопрос о выполнении трасплантации почек.
При СС возможны другие варианты почечной патологии: ишемическая нефропатия на фоне стеноза почечных сосудов; гломерулонефрит, ассоциированый с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами к миелопероксидазе; нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидными антителами; тромботическая ангиопатия после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Дифференциальная диагностика почечной патологии при СС должна проводиться тщательным образом, поскольку, например, при ишемической нефропатии терапия иАПФ противопоказана. Как упоминалось ранее, прием ГКС ассоциируется с высоким риском развития СПК. При назначении ГКС необходимо учитывать другие факторы риска развития СПК: диффузная форма болезни, ранняя стадия заболевания, быстрое прогрессирование кожного синдрома, быстрое формирование суставных контрактур, мужской пол, пожилой возраст, наличие антител к рибонуклеопротеиду. Необходимо учитывать, что примерно у 20% пациентов имеет место изолированное снижение клубочковой фильтрации и следовая протеинурия, которая обычно носит доброкачественный характер. Данные нарушения не требуют специальной терапии.
Наиболее часто при СС со стороны ЖКТ имеют место желудочно-пищеводный рефлюкс и гастро-эзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Для лечения данных проявлений необходимо частое дробное питание, не ложиться после приема пищи, держать головной конец кровати приподнятым, не курить, не употреблять алкоголь, жирную и жареную пищу. Назначаются антисекреторные препараты и прокинетики. Препаратами первого ряда являются блокаторы протонной помпы: омепразол в дозе 20 мг 2 раза в день. Из группы прокинетиков могут быть назначены метоклопромид, домперидон. Эффективна комбинация блокаторов протонной помпы и прокинетиков. При развитии синдрома мальабсорбции показано назначение антибиотиков (тетрациклина, доксициклина, амоксиклава, ципро- и норфлоксацина, метронидазола). Курс антибактериальной терапии составляет около 10 дней.
Поражение сердца при СС обусловлены истинным процессом склеродермического характера, а также развивается вследствие артериальной гипертензии, легочной гипертензии, других коморбидных состояний. Кардиотоксическое действие отмечено у циклофосфана, особенно у пациентов пожилого возраста.
При поражении суставов у пациентов с СС назначаются синтетические базисные средства – метотрексат, сульфасалазин, плаквенил в сочетании с низкими дозами ГКС.
При воспалительной миопатии назначают ГКС в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом.
Изучается возможность применения при СС биологических агентов. Используются блокаторы ФНО-альфа (инфликсимаб, этанерцепт, ритуксимаб, интерфероны, антитимоцитарный иммуноглобулин, антитела к трансформирующему фактору роста бета 1 и др.). Отчетливый клинический эффект ритуксимаба получен в отношении кожного синдрома, функции легких.